Als die US Raumfähre „Columbia“ am 16.01.2003 um 15:39 UTC von Cape Canaveral zur Mission STS-​107  abhob, endete eine Serie endloser Startverschiebungen seit dem Juli 2001. Der Flug war als reines Wissenschaftsunternehmen konzipiert und sollte schließlich nach wiederholter Reorganisation die letzte Shuttle Mission werden, bei der ein Orbiter als Raumlabor fungierte. Zukünftig würden alle vergleichbaren Forschungen auf der ISS stattfinden. Als die „Columbia“ am 12.03.2002 von der Mission STS-​109  zur Erde zurückkehrte, war der Beginn von STS-​107  auf den 11.07.2002 terminiert. Doch im Juni 2002 entdeckten Techniker bei Routineuntersuchungen Haarrisse in den Treibstoffleitungen der „Atlantis“. Daraufhin wurde die gezielte Suche nach ähnlichen Rissen bei den anderen Orbitern angeordnet. Die Techniker wurden bei allen Shuttles fündig, woraufhin die NASA ein Startverbot für die gesamte Flotte verhängte. Ende Juli 2002 war nach eingehender Analyse klar, daß ein Verschweißen der Risse ausreichte. Weitere Konsequenzen wurden nicht als erforderlich angesehen. Doch durch das verhängte Startverbot war einmal mehr der Shuttle Flugplan durcheinander geraten. Das NASA Management entschied, die beiden nächsten Missionen zum Ausbau der ISS vorzuziehen und den Flug der „Columbia“, der keine Priorität genoß, hintenanzustellen. Da sich auch STS-​112  und STS-​113  verzögerten, rollte die „Columbia“ erst im Dezember zur Startrampe. Obwohl bei der Startvorbereitung weitere technische Probleme auftraten, konnte die Mission „Columbia“ F-​28  schließlich planmäßig am 16.01.2003 starten. An Bord waren Kommandant Rick Husband, Pilot William McCool und die Missionsspezialisten Michael Anderson, Kalpana Chawla, David Brown, Laurel Clark sowie Ilan Ramon. Der Flug des Israelis Ramon an Bord der „Columbia“ führte dazu, daß die nach dem 11. September 2001 ohnehin verschärften Sicherheitsmaßnahmen beim Start der Shuttles nochmals ausgeweitet wurden. Doch Start und Aufstieg der „Columbia“ verliefen ohne jedwede erkennbare Probleme. Wenige Stunden später konnten die Astronauten mit ihren Forschungen beginnen. Diese umfaßten Experimente zur Physik, Grundlagenforschung und Materialwissenschaft, aber auch zur Erdbeobachtung, Biologie, Chemie und Medizin. Um das gewaltige Pensum überhaupt bewältigen zu können, war die Crew in zwei Schichten aufgeteilt, die rund um die Uhr arbeiteten. Die meisten der 32 Experimentenanordnungen waren im Spacehab Labor installiert, dessen zwei Module (Research Double Module) in der Nutzlastbucht des Shuttle verankert waren. Sechs Experimente befanden sich in der Nutzlastbucht auf einer Brückenstruktur namens FREESTAR (Fast Reaction Experiments Enabling Science, Technology, Applications and Research) und einige auch in der Besatzungskabine. Neben Versuchsanordnungen von Wissenschaftlern aus dem In– und Ausland flogen auch sechs Experimente von Schülern aus dem STARS Projekt (Space Technology And Research Students). Die überwiegend biologischen Forschungen gewidmeten Experimente stammten von Schülern aus China, Australien, Liechtenstein, Japan, Israel und den USA. Ernste Probleme traten während des Fluges nur einmal auf, als am 20.01.2003 die Klimatisierung des Spacehab versagte. Zunächst fiel das Primär-​, dann auch das Backupsystem aus. Daraufhin stiegen die Temperaturen im Labor bis auf 29 °C an. Die Mannschaft improvisierte eine Belüftung über die Klimaanlage des Zwischendecks der „Columbia“. Am 31.01.2003 wurden die meisten Experimente an Bord abgeschlossen und für die bevorstehende Landung gesichert. Die Wetterprognose sah gut aus für eine Rückkehr nach Florida. In Houston fand unterdessen eine Pressekonferenz statt, in der u.a. bestätigt wurde, daß sich beim Start ein größeres Stück Isolierschaum vom Außentank des Shuttle gelöst hatte und auf den linken Flügel der „Columbia“ aufgetroffen war. Wie Flight Director LeRoy Cain versicherte, bestand aber keine Gefahr für die sichere Rückkehr zur Erde. Bereits früher waren solche Ereignisse beobachtet worden und die wenigen dabei beschädigten Kacheln des Hitzeschildes hatten nie eine Gefahr dargestellt. Doch diesmal sollte alles anders sein. Am 01.02.2003 leitete die „Columbia“ die Rückkehr zur Erde ein. Die Landung war gegen 14:16 UTC auf der Runway 33 des KSC vorgesehen. Zunächst verlief der Anflug auch vollkommen normal. Anfangs noch unbemerkt, lieferten einige Sensoren ungewöhnliche Werte. Doch dann stiegen die Temperaturen im Umfeld einiger Sensoren im linken Tragflügel schlagartig an. Wenig später fielen die Sensoren ganz aus. Noch ehe man verstand, was da vor sich ging, brach der Kontakt zur „Columbia“ ab. Kommandant Husband war gerade noch über den Verlust der Telemetriedaten zum Reifendruck des linken Hauptfahrwerks informiert worden, als um 13:59 UTC die Verbindung abriß. Für etwa 30 s konnten noch vereinzelte Datenfragmente empfangen werden, dann herrschte endgültig Funkstille. Zu dieser Zeit hatte die „Columbia“ bereits aufgehört zu existieren. Sie war in 63 km Höhe über Texas auseinandergebrochen und ihre Trümmer regneten nun über den Südstaaten der USA nieder. Wenige Minuten später sprach FDO LeRoy Cain die bedeutungsschweren Worte „Lock the doors…“. Als sich daraufhin die Türen des Kontrollraums in Houston schlossen, war den Beobachtern klar, daß die NASA wohl soeben ihr zweites Shuttle verloren hatte.
Nach dem Auseinanderbrechen der „Columbia“ setzte eine der größten Such– und Bergungsmissionen der Geschichte ein. Tausende Freiwillige und Helfer von Polizei, Feuerwehr, Nationalgarde und Armee begannen mit der Suche nach Trümmern des Orbiters und möglichen sterblichen Überresten der Besatzung. Und man wurde reichlich fündig. Die Trümmer, unter denen sich auch die „Black Boxen“ und verschiedene Datenrekorder befanden, halfen entscheidend bei der Aufklärung des Unglücks. Zunächst kursierten verschiedene Theorien, was die Katastrophe verursacht haben könnte. Das Versagen des Autopiloten, ein Terroranschlag, Materialermüdung (die „Columbia“ war schließlich der älteste der Orbiter), ein Kabelbrand mit nachfolgendem Feuer an Bord, die Kollision mit Weltraummüll oder eben ein Defekt am Hitzeschild wurden in Betracht gezogen. Bald schon zeichnete sich aber ab, daß doch der Zusammenprall mit dem Isolierschaumstück beim Start entscheidend war. Was zunächst unvorstellbar schien, bestätigten Tests. Bei Beschußversuchen der RCC-​Paneele, die die Vorderkante der Flügel bildeten, wurde ein Loch von beachtlicher Größe in die Konstruktion gerissen. Wie der CAIB-​Report (Columbia Accident Investigation Board) nach sieben Monaten schließlich auswies, hatte die „Columbia“ am zweiten Flugtag unbemerkt Teile der beschädigten Flügelvorderkante verloren. Durch das klaffende Loch trat beim Wiedereintritt heißes Plasma ein, suchte sich seinen Weg durch die Innenkonstruktion der Tragfläche und brannte ein Austrittsloch in die Struktur. Dabei wurde die gesamte Konstruktion nachhaltig geschwächt. Während des Wiedereintritts geriet die bereits schwer beschädigte „Columbia“ schließlich ins Taumeln und wurde unter den Belastungen zerrissen.
Das „Columbia“ Unglück stellte einmal mehr das gesamte Shuttle Programm auf den Prüfstand. Zwar wurden die Flüge im Juli 2005 wieder aufgenommen. Doch gehörte zu den beschlossenen Sicherheitsmaßnahmen, daß zukünftig keine Soloflüge eines Shuttle mehr stattfinden durften. Die ISS sollte bei allen kommenden Missionen als Nothafen bereitstehen. Als problematisch erwiesen sich alle Versuche, das Abbrechen von Isolierschaumstücken vom Außentank zu verhindern. Ganz konnte das Problem nie gelöst werden. Doch ohnehin leitete der Verlust der „Columbia“ das Ende des Shuttle Programms ein. Lediglich zum Endausbau der ISS sollten die Shuttle noch eingesetzt werden, um dann von einer „klassischen“ Kapsel abgelöst zu werden. Als letzter Orbiter kehrte die „Atlantis“ am 21.07.2011 aus dem All zurück. Es folgten bittere fast neun Jahre, in denen die USA aus eigener Kraft keine Raumfahrer ins All bringen konnten. Dann stand endlich die bemannte „Dragon“ Kapsel bereit und beendete im Mai 2020 diese Durststrecke.