Den Auftakt zu einer ganz speziellen Mission bildete am 27.03.2015 um 19:43 UTC der Start einer Sojus-FG 11A511U-FG von Baikonur mit dem bemannten Raumschiff Sojus TMA-​16 M. Denn die beiden Sojus Bordingenieure, Scott Kelly und Michail Kornijenko, sollten im Rahmen der Expeditionen 43 bis 46 erstmals einen Einjahresflug auf der ISS unternehmen. Zwar hatte bereits 1994/95 der russische Kosmonaut und Arzt Waleri Poljakow einen phantastischen Rekord von fast 438 Tagen im Weltraum aufgestellt, der auch bei diesem Experiment nicht übertroffen werden sollte. Doch gab es noch immer vielfältigen Forschungsbedarf insbesondere im Hinblick auf die irgendwann einmal geplanten Flüge zu anderen Planeten, konkret zum Mars. Besonders spannend und aus Sicht der Mediziner natürlich erfolgversprechend wurde der neue Langzeitflug durch die Tatsache, daß Kellys eineiiger Zwillingsbruder Mark Kelly ebenfalls NASA Astronaut war und sich als Vergleichsperson für das Experiment zur Verfügung gestellt hatte. Kommandant von Sojus TMA-​16M war Gennadi Padalka. Ebenfalls ein Kosmonaut mit langer Raumflugerfahrung. Diese resultierte zwar nicht aus einem einzelnen Langzeitflug. Aber bei seiner für den September 2015 geplanten Rückkehr von seinem fünften Raumflug würde er rund 875 Tage im All verbracht haben. Padalka war erst nachträglich für diese Mission nominiert worden, nachdem der eigentlich vorgesehene Juri Lontschakow seinen Dienst im Kosmonautenkorps quittiert hatte. Der Vorgang erregte im September 2013 einiges Aufsehen, da Lontschakow offen finanzielle Gründe für diesen Schritt angegeben hatte. Statt in die freie Wirtschaft zu gehen, blieb er dem Raumfahrtprogramm dann aber doch verbunden — als Direktor des nach Juri Gagarin benannten Kosmonautentrainingszentrums.
Nach einem reibungslosen Start verlief auch der Anflug der Sojus auf die ISS ohne Auffälligkeiten. Bereits knapp fünf Stunden nach dem Start dockte Sojus TMA-​16 M am 28.03.2015 um 01:34 UTC sicher am „Poisk“ Modul der ISS an. Wenig später waren die Routine-​Sicherheitsüberprüfungen abgeschlossen und die Raumfahrer konnten in ihr Zuhause auf Zeit hinüberwechseln. Sojus TMA-​16 M blieb bis zum 28.08.2015 an der ISS angedockt. An diesem Tag erfolgte zwischen 07:13 UTC und 07:30 UTC ein Umsetzen zum „Pirs“ Modul. Am 11.09.2015 um 21:29 UTC koppelte das Raumschiff unter dem Kommando Padalkas dann jedoch endgültig ab. Mit an Bord waren Andreas Mogensen (Dänemark/ESA) und Aidyn Aimbetow (Kasachstan). Sie landeten gemeinsam am 12.09.2015 um 00:52 UTC etwa 153 km südöstlich von Scheskasgan in der kasachischen Steppe.